自然界中球形的生物大分子因其优美的结构以及特殊的生物功能（例如外壳蛋白复合物II（COPII）介导新合成蛋白质的运输，病毒衣壳内装遗传物质），一直启发科学家们通过自下而上的自组装，精确、高效地合成各种人工超分子结构。这其中，通过配位作用驱动的超分子自组装过程，科学家们设计合成了各种规则的柏拉图多面体、棱柱（反棱柱）以及半规则的阿基米德多面体。这些超分子笼的基本设计策略是采用完全均等的配体（配体只有相同化学环境的配位单元），相同的基本结构单元自发形成有序且高度对称的超分子笼结构，大大提高了自组装过程的可控性。但是，生物大分子自组装过程的复杂程度远超想象，例如：成百上千的具有不同化学环境的氨基酸基元可以协同组装成各种高度复杂的蛋白质分子。受此启发，可以通过协同组装的方式设计、合成更为复杂、高级的不规则超分子笼结构，例如约翰逊多面体（Johnson Solids）。约翰逊多面体共有92中，其数学表达方法早在1966年就已经被提出，但是在合成化学领域，却极少有约翰逊多面体结构的报道。

广州大学王平山教授团队在Chem（Cell姊妹刊）报道了利用三联吡啶配体L与过渡金属锌离子Zn²⁺进行自组装，成功构建了迄今为止“最大”的不规则分子笼[Zn₂₄L₁₂]（图1），该分子笼由12个四臂三联吡啶配体（L）和24个锌离子Zn²⁺构建而成。同步辐射X-射线单晶衍射分析显示分子笼[Zn₂₄L₁₂]是一个外部直径约为5.2 nm的反式立方八面体结构，内腔约为4.4 nm。此外，该团队还展示了该巨型不规则分子笼的溶剂诱导超分子转换现象，将自组装的溶剂从DMF换成MeOH，反式立方八面体结构[Zn₂₄L₁₂]会转换形成另一种全新的五棱柱结构[Zn₂₀L₁₀]。

反式立方八面体（Triangular orthobicupola, J₂₇）是约翰逊多面体中的典型代表。从几何学上而言，虽然其与立方八面体（属于阿基米德多面体，Cuboctahedron）具有高度的相似性，但是两者仍然有构像上的差异。在立方八面体中，由于结构高度对称，只存在一种三角形平面，并且三角形平面只与其他四边形平面共边（反之四边形亦然）。而对于反式立方八面体，其结构复杂程度大大增加：有两种三角形平面，其中一种与立方八面体相同（2个）；另一种三角形平面（6个），其共边的面既有四边形也有三角形。（如图2所示）两者间细微的构像差异极大增加了反式立方八面体结构的组装难度：1.自组装过程需要合理且精准的控制，特异性生成反式结构并避免生成同样热力学稳定的立方八面体；2.表征难度大，平常的表征技术例如核磁、质谱均无法确定反式立方八面体结构的几何构型。单晶衍射基本上是唯一有效且可行的表征手段。

图1：反式立方八面体[Zn₂₄L₁₂]（Triangular orthobicupola）的晶体结构。图片来源：Chem

该研究组将乙酸乙酯非常缓慢的挥发进入[Zn₂₄L₁₂]的DMF溶液中，培养2-3个月后，可以得到[Zn₂₄L₁₂]的单晶。图1列出了不同视角下[Zn₂₄L₁₂]分子笼的具体结构。晶体结构显示：相比于典型的D_3h对称的反式立方面体结构，该分子笼中两个三角形（图1-A，红色标注）并没有完全对齐，朝C₃轴方向可以观察到有一定扭曲。因此，得到的分子笼显示出更低的D₃对称性。

进一步，该研究组对反式立方八面体分子笼形成的机理进行了探讨。配体L有A和B两种三联吡啶单元，与金属离子进行组装形成高度对称的立方八面体的必要条件是A单元只能与B单元相连，即<Tpy^A-Zn²⁺-Tpy^B>。但事实上，由于没有能量上的差别，另外两种连接方式<Tpy^A-Zn²⁺-Tpy^A>和<Tpy^B-Zn²⁺-Tpy^B>难以排除。理论上，反式立方八面体结构是自组装过程的中间体，但是由于立方八面体和反式立方八面体近似的能量，导致自组装过程停在反式结构阶段，而缺乏驱动力生成立方八面体结构。（图3）

图2：反式立方八面体（Triangular orthobicupola）和立方八面体（Cuboctahedron）的几何学描述。图片来源：Chem

图3：反式立方八面体[Zn₂₄L₁₂]（Triangular orthobicupola）的形成机理。图片来源：Chem

本文作者设计将间位取代Tpy^A和对位取代Tpy^B两种单元连于苯环母体的配体设计策略，并与锌离子Zn²⁺自组装，一步法成功地合成了迄今止报道的“最大”不规则合成分子笼[Zn₂₄L₁₂]。Chem对此为给予了高度评价:“This study again proves the power of well-controlled supramolecular self-assembly to prepare the complicated structures just like what nature usually does”。此外，这种巨型分子笼的意义并不止于“大”和复杂，如果未来能解决水溶性的问题，那么它们就可能用于蛋白质、多肽等大型客体分子的封装、存储和运输，这在药物递送领域很有前景。并且，基于溶剂决定的超分子转换现象，通过溶剂的调节动态地改变分子笼空腔大小，这在药物分子的动态封装和释放领域具有极佳的应用前景。

该项工作是广州大学王平山教授团队继Nature Chemistry (https://doi.org/10.1038/s41557-020-0454-z), JACS (J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 52, 21691-21701；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 17, 7987-7994；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16, 7690-7698)和Angewandte (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.201809819)后取得的又一重大科学研究成果。广州大学大湾区环境研究院青年讲师伍暾为论文的第一作者和共同通讯作者。此工作得到广州大学谢廷正教授和张哲副教授的悉心指导，广州大学为论文的唯一通讯单位。此工作感谢上海同步辐射光源BL17B线站的大力支持。